2019年1月14日,学术期刊eLife Tool在线发表北京大门生命科学学院、北大-清华生命科学联合中间、PKU-IDG/麦戈文脑科学研究所李毓龙研究组题为“PARIS, an optogenetic method for functionally mapping gap junctions”的研究论文。该研究中,李毓龙研究组开发了新型、可基因编码的缝隙连接探针,并将其应用在细胞系、心肌细胞和果蝇中检测特定细胞间的缝隙连接通信。
缝隙连接是一种紧张的跨细胞通道,可以介导分子量小于约1kD的小分子(如cAMP,IP3,Glucose等第二信使)或离子(H+、Ca2+、K+等)在细胞间的扩散。这种通道广泛地存在于包括脊椎动物和无脊椎动物的各类组织和器官中,介导细胞间的化学和电学旌旗灯号传递,从而调控发育、维持稳态,保证生物体各个体系的正常工作。中枢神经体系中缝隙连接被称为电突触,是除化学突触之外的另一种紧张的神经元传递信息的体例,参与嗅觉、视觉信息处理、认知和睡眠功能等。
PARIS检测缝隙连接的原理
因为现有技术的局限,电突触在大脑中的正确分布和不同脑区中行驶的功能目前仍然缺乏研究。为了更好地研究缝隙连接在复杂体系中的分布及心理和病理条件下的功能,研究人员必要一种非侵入的手段检测组织或活体内特定细胞间的缝隙连接。为了实现这种需求,李毓龙研究组开发出了可基因编码的光遗传学缝隙连接检测工具(PARIS),行使缝隙连接对质子的导通性,以质子作为旌旗灯号分子,将光控的质子泵(ArchT)和质子敏感的荧光蛋白(pHluorin)分别表达在缝隙连接耦合的细胞中。通过光激活质子泵产生跨细胞的质子梯度,通过pHluorin的荧光转变检测两个细胞间的缝隙连接通信。
运用PARIS检测果蝇嗅觉体系神经元之间的缝隙连接
因为该工具具有可基因编码的特征,李毓龙研究组通过多种手段将探针表达在不同的样品中,效果注解PARIS可以可靠地在细胞系、心肌细胞以及转基因果蝇的神经体系中重复地检测缝隙连接通信。在果蝇的不同嗅觉神经元中,PARIS旌旗灯号体现出高度的时间和空间分辨率,亚细胞水平地揭示了神经元之间通过树突构成的电突触。此外他们还进一步优化了PARIS体系,通过生物信息学筛选找到了比ArchT膜定位更优秀、光灵敏约25倍的新质子泵,扩展了PARIS在体应用的前景。该方法首次实现了运用完全遗传编码的方法在特异的细胞类型中非侵入地对缝隙连接通信进行成像。它结合了光学的高度的时空操纵性和遗传学的特异性,为研究缝隙连接通信的在体分布、不同心理运动下的功能及调节提供了更多的可能性。
李毓龙研究员为本文的通信作者。李毓龙研究组CLS博士卒业生吴玲为第一作者,CLS博士研究生董傲、董利婷为此项研究成果作出了紧张贡献。该工作的合作者还包括生命科学学院王世强研究组。本工作获得了北京大门生物膜与膜生物工程国家重点实验室、北大-清华生命科学联合中间、国家重点基础研究发展计划(973计划)、国家天然科学基金的资助。
编辑:山石
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