人民医院王俊团队与生命科学学院白凡课题组研究成果在Thorax上发表 肺内磨玻璃样结节可转移首次被证明

2017年10月23日，北京大学人民医院胸外科王俊教授团队与北京大门生命科学学院生物动态光学成像中间白凡课题组合作在呼吸体系闻名期刊Thorax上在线发表了题为“Early Metastasis detected in patients with multifocal pulmonary ground-glass opacities（GGOs）”的研究成果，该研究首次通过二代测序技术从基因突变层面证明：即使肺内纯磨玻璃样病变也可以发生转移。

肺癌是全世界死亡率最高的恶性肿瘤，被称为“癌中之王”。近年来，随着低剂量CT筛查项目的开展，越来越多的肺内小结节被早期发现，其中也大大进步了肺磨玻璃样病变（GGO，ground glass opacity）的发现率。

王俊透露表现，在胸部CT中，GGO通常体现为密度轻度增高的云雾状稀薄影/圆形结节，样子如同磨砂玻璃，所以称磨玻璃病变。它可以是弥漫性的散在生长，也可以聚集在局部，看起来像个小结节，临床上更多关注这种局限性的GGO。GGO不肯定是肺癌，肺部炎症、出血、炎症后纤维化都可能出现GGO。但较局限的类圆形GGO，有相称比例为早期肺癌，假如GGO中出现空泡、胸膜凹陷征或显明实性成分（荷包蛋：中心厚外周薄）时，就要引起高度正视。体现为GGO的早期肺癌多数情况下呈惰性，发展缓慢，但也可进一步发展为浸润性肺癌。

既往研究注解，肺内多发GGO都是多发的早期肺癌，与转移无关。根据Fleischner放射学会及国际肺癌研究学会的共识：GGO通常为癌前病变【包括不典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌(AIS)】或早期微浸润性腺癌（MIA），处于肺癌发生的早期阶段，不具备转移能力。肺内多发的GGO样病变能否转移成为大家关注的焦点题目。

该研究团队通过全外显子测序惊奇地发现，肺内多发GGO的同时存在多原发和转移两种情况。在这项研究工作中，研究团队分别对来自统一病人肺内的多个GGO病灶进行全外显子测序，绘制了肺内GGO突变频谱，同时探讨了不同GGO病灶之间的演化关系。研究发现，与美国TCGA（肿瘤基因组图谱）发表的肺腺癌测序的效果相比，肺内GGO样病变的突变负荷显明小于晚期肺腺癌，每个GGO病灶的平均突变数量仅为25个（9～54个），更进一步证明了GGO为肺癌的早期病变。

研究团队还发现，在一例患者双肺切除的共8个GGO病灶中，其中距离较近的左肺上叶两个病灶，除常见的EGFR基因突变同等外，还共享其它基因上26个突变，而且这26个突变基因均为肺癌中较为少见的基因。如许的发现不能完全用多源发肺癌来诠释，因此研究团队断定这两处GGO病变系肺内转移所致。另一位患者右肺上叶同时存在6个GGO病灶也发现了雷同的征象。为了排除区域癌变导致上述研究效果的可能，研究团队同时对两个转移病灶间的正常肺组织进行了二代测序，在正常肺组织中，并未发现任何基因突变。

以上发现证明了多发GGO患者中，同时存在多源发肺癌和肺内转移的情况，而且原发灶和转移灶均为GGO病变。这一发现挑衅了目前Fleischner放射学会及国际肺癌研究学会的共识，对GGO的研究有紧张意义。

该研究团队同样发现GGO样病灶在病理学判读时均考虑为早期癌变，由于肿瘤多为贴壁生长型，内部看不到血管及淋巴管内癌栓，不存在胸膜侵犯等情况，因此排除了淋巴及血行转移的可能。GGO肺内转移途径成为研究团队关注的题目。

近年来，一些研究团队提出了一种肿瘤转移体例可能是肺癌特有的，即经气腔播散（spread through air spaces，STAS）。2015年，肺癌新分型的倡导者，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中间的Travis教授团队对该征象进行了体系性描述与定义。STAS在近一半的腺癌患者和约1/3的鳞状细胞癌患者中存在，是较为普遍的一种征象，是肺癌预后不良的自力预后因素。基于以上研究效果，2015WHO肺癌新分型正式承认STAS作为肺癌播散的新体例。本研究效果表现肺部GGO病变或许也可以以STAS情势进行肺内播散，对STAS概念提供了新的支撑。

北京大学人民医院胸外科王俊教授和北京大门生命科学学院生物动态光学成像中间白凡研究员为该论文的共同通信作者。北京大门生物动态光学成像中间博士后李若岩、博士研究生薛瑞栋，北京大学人民医院胸外科李晓和杨帆等完成了该项目的重要工作。该项研究得到了国家重点研发计划、863计划、国家天然科学基金委以及北京市科委、青年千人计划科研经费的支撑。

编辑：江南