五环三萜衍生物抗流感多价效应及机制被发现

近日，国际权威学术期刊《生物材料》发表了北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室周德敏教授团队的论文《环糊精-五环三萜共价物抗流感病毒进入的多价效应机制》。该研究首次发现了自然界广泛存在的五环三萜类化合物具有抗流感病毒进入的多价效应，并对其机制进行了深入的研究，为具有多价效应的抗流感病毒进入抑制剂的设计提供了新的思路。论文第一作者北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室副研究员肖苏龙，责任作者周德敏。该研究得到了多个国家基金的支持。

周德敏介绍，流行性感冒病毒（Influenza virus）简称流感病毒，是一种能造成人、狗、马、猪及禽类等患流行性感冒的RNA病毒，多次引起世界性大流行，严重危害人类的健康。流感病毒颗粒外层含血凝素蛋白（HA）和神经氨酸酶（NA）两种结构蛋白，根据HA和NA抗原性差异而分为不同的亚型，流感病毒如H1N1、H3N2、H5N1和H7N9等。多价效应在许多生命过程中具有非常重要的作用，这种作用能够增加配体与受体之间结合的强度与特异性，尤其是病毒感染宿主细胞的早期阶段。目前通常认为流感病毒通过其表面的 HA 蛋白三聚体识别和结合呼吸道细胞表面的唾液酸（SA）受体，从而引发宿主细胞的感染。因此设计具有多价效应的小分子以干扰大分子蛋白HA与其受体SA的结合，有望发现具有新作用机制的抗流感病毒进入抑制剂。

肖苏龙介绍，三萜类化合物是一类基本母核由30个碳原子组成的萜类化合物，其结构根据异戊二烯规则可视为由六个异戊二烯单位聚合而成。三萜类化合物种类很多，多为四环三萜和五环三萜，少数为链状、单环、双环和三环三萜类化合物。常见的五环三萜包括齐墩果烷型、乌苏烷型、羽扇豆烷型、木栓烷型等。三萜类在自然界分布广泛，菌类、蕨类、单子叶、双子叶植物、动物及海洋生物中均有分布，尤以双子叶植物中分布最多。主要分布于菊科、石竹科、五加科、豆科、远志科、桔梗科及玄参科。含有三萜类成分的主要中药如人参、甘草、柴胡、黄芪、桔梗、川楝皮、泽泻、灵芝等。

专家介绍，基于课题组发现的自然界广泛存在的五环三萜类化合物抗流感病毒进入活性，研究人员进一步设计并合成了一系列以高水溶性且无毒害的α-、β-及γ-环糊精为核心骨架，外围缀合6-8个五环三萜药效团的多价化合物。抗流感病毒活性的研究发现这一类化合物对A/WSN/33(H1N1)流感病毒具有非常强的抑制作用，可以抑制流感病毒噬斑的形成并能保护流感病毒引起的MDCK细胞（犬肾上皮细胞）的病变；对部分化合物进一步经中国医学科学院医药生物技术所测定发现这一类化合物具有广谱的抗病毒活性，对A/辽宁振兴/1109/2010(H1N1)、A/江西东湖/312/2006(H3N2)及A/湖南珠晖/1222/2010(H3N2)等多种流感病毒株均具有比较强的抑制作用，其中以β-环糊精为骨架的齐墩果酸七价物的抗流感活性最强，比其对应的单价物的抗流感活性提高了大约125倍，对A/江西东湖/312/2006(H3N2)的抑制活性甚至强于目前临床上使用的特异的抗流感药物达菲和广谱抗流感药物利巴韦林。研究人员进一步综合运用多种分子生物学方法对这一类化合物的作用机制进行了研究，发现这一类多价物主要作用于病毒感染宿主细胞的早期阶段（0-2小时），可抑制流感病毒与宿主细胞的融合，对流感病毒的HA蛋白具有特异的结合作用，推测其作用机制是占据了流感病毒表面的HA三聚体，干扰了流感病毒与宿主细胞表面的SA受体的结合，从而阻断了流感病毒的传播。

编辑：山石